Tepoztlán est habité depuis plus de 2 000 ans. Fondé par le peuple Tlahuica — une branche nahuatl de la civilisation aztèque — le village fut d'abord un important centre religieux dédié à Tepoztecatl, dieu du pulque et de la fertilité. La pyramide d'El Tepozteco, perchée à 400 m au-dessus de la ville, fut construite vers 1200 apr. J.-C. et demeure l'un des sites archéologiques les mieux préservés de Morelos.
Après la conquête espagnole, les dominicains établirent le couvent de la Natividad au XVIe siècle, dont les ruines ornent encore aujourd'hui le centre-ville. Tepoztlán résista farouchement à la conquête, préservant sa langue nahuatl et ses traditions culturelles bien plus longtemps que la plupart des villes mexicaines.
Au début du XXe siècle, Tepoztlán attira l'attention des anthropologues, notamment Robert Redfield et Oscar Lewis qui l'étudièrent en détail. Dans les années 1990, la ville devint un symbole de résistance communautaire lorsque les habitants s'unirent pour bloquer la construction d'un club de golf et d'un hôtel qui auraient détruit des terres communales et archéologiques.
Aujourd'hui, Tepoztlán est désigné Pueblo Mágico depuis 2002 et est reconnu comme la capitale mexicaine du bien-être, des retraites de yoga et de la spiritualité. Ses rues pavées, son marché vivant et sa pyramide majestueuse en font l'une des escapades de week-end les plus recherchées depuis Mexico.